"Nunca dudes de que un pequeño grupo de ciudadanos reflexivos y comprometidos puede cambiar el mundo. De hecho, es lo único que lo ha hecho".Cureus tiene la misión de cambiar el paradigma de larga data de las publicaciones médicas, donde enviar investigaciones puede ser costoso, complejo y lento.El SIQ para este artículo será revelado.neurooncología, zinc, glioblastoma, esclerosis lateral amiotrófica, isótopos ligeros, aspartato de zinc 64, ensayos clínicos oncológicos, oncología de apoyo, neurología y neurooncología, aspartato de zincJesús A. Pérez, Javier J. López, Claudia C. Torres Badillo, Peter Novak, Max Temnikov, Roman Byshovets, Oleg BychkovCitar este artículo como: Pérez JA, López JJ, Torres Badillo CC, et al.(4 de octubre de 2022) Fase 1 Primer estudio de aumento de dosis y expansión de dosis en humanos de KLS-1 (aspartato de zinc 64) en pacientes con cáncer y enfermedades neurodegenerativas.Cureus 14(10): e29921.doi:10.7759/cureus.29921KLS-1 es aspartato de zinc (Zn) enriquecido con el isótopo 64Zn a una fracción de masa del 99,2 % del zinc total.KLS-1 pretende ser un enfoque terapéutico novedoso para pacientes con una variedad de enfermedades que incluyen, entre otras, diferentes formas de cáncer y enfermedades neurodegenerativas.El propósito de este primer estudio en humanos fue determinar la dosis máxima tolerada (MTD), la seguridad y la farmacocinética (PK) en pacientes con trastornos médicos.El estudio se diseñó para que constara de dos partes consecutivas: la parte de aumento de la dosis y la parte de expansión de la dosis.Se incluyeron pacientes adultos con glioblastoma refractario, afasia/demencia progresiva primaria, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson (EP) y diabetes tipo 1.KLS-1 formulado como una solución de agua de 10 ml que contiene 26,42 mg/ml de aspartato de zinc 64 (que equivale a 5,184 mg/ml de 64Zn) se administró dos veces por semana en ciclos de dos semanas mediante una infusión intravenosa (IV) de dos horas en varios niveles de dosis durante la parte de aumento de la dosis y dos veces por semana durante cinco semanas posteriores en la parte de expansión de la dosis.El estudio se realizó en el Centro Panamericano de Tratamiento del Cáncer (Tijuana, México) en 2020 y tuvo una duración de 10 meses.Se inscribió un total de ocho pacientes (todos blancos/caucásicos) en ambas partes del estudio.Un total de cuatro pacientes que participaron en la parte de aumento de la dosis recibieron dosis dos veces por semana de 1, 2 y 4 mg/kg en ciclos de dos semanas para cada nivel de dosis y la dosis aumentó al siguiente nivel más alto en el ciclo subsiguiente.Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se definieron en el nivel de dosis de 4 mg/kg debido a eventos adversos reversibles emergentes del tratamiento que requirieron medicamentos para el alivio sintomático.Las toxicidades más comunes relacionadas con los medicamentos que ocurrieron en dos o más pacientes (≥25 %) fueron debilidad (cinco pacientes), fatiga (cuatro pacientes), mareos (tres pacientes), náuseas (dos pacientes), falta de sueño (dos pacientes) , y malestar abdominal (dos pacientes).En la parte de expansión de dosis, se investigó una dosis de 2 mg/kg administrada dos veces por semana durante cinco semanas continuas en cuatro pacientes y se estableció como dosis recomendada de fase 1b/2.La exposición sistémica a KLS-1 (área bajo la curva (AUC) y concentración sérica máxima (Cmax)) aumentó de 1 a 4 mg/kg y mostró una relación lineal.Las dosis múltiples de KLS-1 que oscilan entre 1 y 2 mg/kg administradas dos veces por semana a través de una infusión intravenosa durante hasta cinco semanas continuas fueron seguras y bien toleradas en pacientes con diferentes tipos de condiciones terapéuticas, incluidas, entre otras, algunas formas de cáncer. y enfermedad de Parkinson, y los parámetros farmacocinéticos evaluados exhibieron un perfil favorable.Una de las razones por las que los medicamentos actuales no son curativos para las enfermedades más desafiantes es que los medicamentos no atacan el mecanismo subyacente que genera la aparición de todas las patologías.Dado que no existen modelos confiables de patogénesis, la mayoría de los médicos se enfocan en las manifestaciones y consecuencias de las patologías en varias células dentro del cuerpo humano.La importancia de los procesos sutiles del funcionamiento de las estructuras subcelulares sigue estando subestimada en muchos aspectos, y los mecanismos de regulación de estos procesos no están suficientemente estudiados.La investigación del papel de la quiralidad de los aminoácidos en las proteínas como posible causa de la disfunción y los cambios en la proporción de isótopos ligeros y pesados ​​de los elementos esenciales puede contribuir de manera importante a comprender los desencadenantes básicos del desarrollo de la patología y abrir conceptualmente nuevas direcciones en terapia.Dentro de un sistema estable, la presencia de un solo D-aminoácido en la estructura de la proteína debe considerarse el primer síntoma de un trastorno conformacional y el inicio de la degradación de la proteína, lo cual es común en enfermedades degenerativas, cáncer y aterosclerosis y distintivo para los procesos generales de envejecimiento.La violación de la fidelidad de la proteína conduce inevitablemente al mal funcionamiento del sistema de reconocimiento del mecanismo de bloqueo de teclas.El resultado es una degradación gradual o similar a una avalancha de la homeostasis, acompañada por la aparición de síntomas relacionados con trastornos metabólicos y autoinmunes, la incapacidad del sistema inmunitario para controlar y suprimir la proliferación de células cancerosas, enfermedades neurodegenerativas y otras patologías [1 -3].Uno de los posibles mecanismos para regular la proporción correcta de biomoléculas L y D es la modulación de la proporción entre isótopos ligeros y pesados ​​de elementos químicos [4].El elemento más prometedor en este sentido es el zinc (Zn) ya que juega un papel fundamental tanto en los procesos de transcripción como de traducción.El problema es que la abundancia natural de isótopos en la mayoría de los casos no favorece la proporción adecuada entre protones y neutrones.El balance es bastante bueno para los átomos de C, O y N pero desafortunadamente no es aceptable en la mayoría de los elementos esenciales [5].Junto con los alimentos, el agua y el aire, los seres humanos obtienen una mezcla de isótopos naturales estables, que se convierten en los componentes básicos de todas las biomoléculas que se encuentran en el cuerpo humano, incluidos los polipéptidos y las proteínas.Cuando la sustitución de isótopos tiene lugar en "materiales inorgánicos", puede provocar cambios menores en las propiedades físicas y químicas.Sin embargo, la sustitución de isótopos ligeros por pesados ​​en biomoléculas puede manifestar la aparición de cambios patológicos y muchas veces se convierte en una cuestión de vida o muerte.La sustitución de isótopos que lleva a la inversión de la quiralidad “errónea” de las biomoléculas tiene otro lado.La amplificación de la quiralidad en las reacciones autocatalíticas debe ir acompañada de la acumulación de isótopos ligeros en células sanas e isótopos pesados ​​en células, tejidos y órganos afectados por patología [4,6].El estudio de los elementos esenciales y sus proporciones de isótopos en varias células y hormonas proporciona fuertes indicaciones de que la médula ósea roja, los órganos y las células que producen moléculas de señalización y hormonas son capaces de separar isótopos [7-9].Esto hace posible enriquecer células y moléculas críticas con isótopos ligeros, para garantizar que los polipéptidos y las proteínas tengan la conformación normal.El zinc es reconocido como uno de los elementos más esenciales para el cuerpo humano [10-12].Numerosos artículos científicos han documentado el efecto del exceso o la falta de zinc en la salud humana.La influencia del zinc se menciona en relación con al menos 60 enfermedades [13], incluido el cáncer [14].Nuestra hipótesis de que el enriquecimiento de organismos con isótopos ligeros de zinc puede ser un tipo de tratamiento eficaz para muchos trastornos médicos se basa en el papel específico del zinc en la síntesis de proteínas y moléculas señalizadoras.Las características comunes en las proteínas ribosómicas son motivos de dedos de zinc;se han asociado con las proteínas de ambas subunidades de los ribosomas [15].Las proteínas ribosómicas juegan un papel importante como proteínas de unión al ARN.El éxito del proceso de traducción depende de la correcta unión de las proteínas con dedos de zinc y, por lo tanto, de su conformación [16].Los ribosomas se producen rápidamente en reacciones autocatalíticas.Las reacciones autocatalíticas pueden amplificar el rendimiento de proteínas con la conformación incorrecta inducida por la sustitución isotópica de isótopos pesados.La proporción de isótopos para el isótopo estable con un exceso mínimo de neutrones sobre protones 64Zn es solo 48,60% [17];por lo tanto, la probabilidad de sustitución por isótopos más pesados ​​es muy alta.La situación podría verse afectada negativamente por la autocatálisis asimétrica.Hace que la probabilidad de la mala traducción resultante en todas las proteínas producidas sea muy alta.Sin embargo, la cuestión más importante es qué zinc preciso de los cinco isótopos estables, y no se aborda en la literatura científica.Es esta cuestión la fundamental para el buen funcionamiento del ribosoma y, por tanto, para la síntesis de proteínas con la conformación correcta.El principio activo de KLS-1 es aspartato de zinc enriquecido con el isótopo 64Zn hasta una fracción de masa del 99,2 % del zinc total.KLS-1 está formulado como una solución para infusiones intravenosas (IV), que contiene 26,42 mg del principio activo en 1 ml de agua para inyección, lo que equivale a 5,184 mg de 64Zn.Los perfiles no clínicos de farmacología, farmacocinética (PK) y toxicología de KLS-1 se han caracterizado en un extenso programa de estudios in vitro e in vivo.En estos estudios, KLS-1 ha demostrado una actividad farmacodinámica visible y un perfil de seguridad favorable (nuestros datos no publicados).Los datos de estos estudios respaldan el desarrollo clínico de KLS-1 como una terapia novedosa para una serie de trastornos médicos y, en particular, diferentes tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del envejecimiento y posiblemente muchas otras que abren una vía para más estudios clínicos intensivos. .El propósito de este primer estudio de fase 1 en humanos fue evaluar la seguridad, determinar la dosis máxima tolerada (MTD) e investigar los parámetros farmacocinéticos primarios de KLS-1 en pacientes con trastornos terapéuticos seleccionados.Este fue un estudio abierto de fase 1, de un solo centro, que constó de dos partes: una parte de escalada de dosis de dosis múltiples (MD) y una parte de expansión de dosis de MD.La parte de escalada de dosis utilizó un diseño 3+3 que consideró la administración dos veces por semana de KLS-1 en ciclos de dos semanas (cuatro infusiones por cada ciclo).La dosis inicial de KLS-1 de 1 mg/kg (equivalente a 0,2 mg/kg de 64zinc) se definió en estudios preclínicos en animales.Se permitió el escalado intra-paciente en hasta cuatro ciclos sucesivos con un intervalo de cinco días entre ciclos.Un comité de seguridad revisó los datos de seguridad de cada cohorte de dosificación antes de recomendar el inicio del aumento de la dosis intrapaciente en un ciclo posterior.En la parte de expansión de dosis, la dosis seleccionada de KLS-1 se administró dos veces por semana durante cinco semanas.Pacientes elegibles que tenían ≥18 años con un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer (incluidos los cánceres cerebrales), trastornos neurológicos (demencia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson (EP), etc.) y trastornos metabólicos (incluida la diabetes mellitus tipo 1) participó en este estudio.Todos los participantes firmaron un formulario de consentimiento informado antes de la inscripción en el estudio.Los sujetos con cáncer tuvieron progresión con la terapia estándar, síntomas continuos con la terapia actual o eran intolerantes a la terapia.Los pacientes tenían una expectativa de vida de ≥8 semanas, funciones adecuadas de órganos y médula, y puntajes de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60%.Los pacientes debían haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior y no haber recibido agentes en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, terapia citotóxica dentro de los 28 días, agentes no citotóxicos dentro de los siete días o cirugía dentro de las cuatro semanas.Los sujetos sin diagnósticos de cáncer tuvieron progresión con la terapia estándar.Los pacientes tenían una expectativa de vida de ≥8 semanas y se mantuvieron funciones adecuadas de órganos y médula en sus regímenes médicos regulares.Los criterios clave de exclusión incluyeron antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar, trastornos médicos concurrentes graves o no controlados, deterioro de la función cardíaca, embarazo o lactancia.La aprobación del Comité de Ética del Instituto de Medicina Regenerativa (Tijuana, México) se obtuvo el 1 de octubre de 2019 y el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional sobre Armonización de las Pautas de Buena Práctica Clínica.Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.El volumen requerido de KLS-1 (calculado según el peso corporal del paciente) se disolvió en 500 ml de solución salina normal (0,9 % de NaCl) antes de la infusión IV.En la parte de aumento de dosis del estudio, KLS-1 se administró dos veces por semana a través de infusiones intravenosas de dos horas en ciclos de dos semanas como se definió anteriormente.En la fase de aumento de la dosis, el aumento de la dosis, que siguió un diseño estándar 3+3, se guió evaluando todos los grados de toxicidad y las tendencias en los eventos adversos observados en los ciclos de dosificación actuales y posteriores.Si no se identificaba DLT a un cierto nivel de dosis, se realizaba un escalado intrapaciente en ciclos de dosificación subsecuenciales hasta que se definió la dosis máxima tolerada.La dosis inicial de KLS-1 fue de 1 mg/kg (0,2 mg/kg de 64zinc) con el aumento en ciclos posteriores a 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) y 4 mg/kg (0,8 mg/kg de 64 zinc).En la fase de expansión de la dosis, se investigó la dosis de 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) como la dosis de fase 2 propuesta administrada dos veces por semana durante cinco semanas posteriores.La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se definió como cualquier evento clínico adverso o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que ocurre durante un ciclo de tratamiento que, en opinión del investigador, está (posiblemente o probablemente) relacionado con el medicamento en investigación.Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 fue DLT, incluidas las toxicidades enumeradas a continuación, que deben considerarse clínicamente significativas: cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 constituirá una DLT, excluyendo la alopecia o las náuseas/vómitos no premeditados;náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que duran más de 24 horas a pesar de la profilaxis o el tratamiento estándar;diarrea de grado 4 y vómitos de cualquier duración;neutropenia febril de grado 3 (definida como ANC < 1000/mm3 con una temperatura única de >38,3 °C o una temperatura sostenida de ≥38,3 °C durante más de una hora);neutropenia febril de grado 4 de cualquier duración;neutropenia de grado 4 que dura >5 días (definida como un recuento de neutrófilos <500/mm3);trombocitopenia de grado 4 o trombocitopenia con sangrado clínicamente significativo (es decir, sangrado que requiere transfusión de sangre o plaquetas u otra intervención médica o que puede causar discapacidad o muerte, como hemorragia cerebral);anemia de grado 4 de cualquier duración;y cualquier toxicidad clínicamente significativa que impida la administración de la siguiente dosis programada más allá de los siete días se considerará una DLT o una reducción de la dosis por cualquier motivo.La MTD se definió como el nivel de dosis máxima en el que menos del 33 % de los pacientes experimentaron DLT relacionadas con el fármaco del estudio.Los signos vitales y el control de las reacciones a la infusión se realizaron dentro de los 30 minutos posteriores al inicio de la administración de KLS-1, al final de la administración y luego al menos una hora después de la dosis.Las evaluaciones de seguridad de hematología, química clínica y análisis de orina se realizaron semanalmente en los ciclos 1, 2 y 3 y cada dos semanas a partir de entonces dentro de los dos meses.Los ECG evaluados durante el tratamiento se registraron antes de la administración de KLS-1 y dentro de una hora después del final de la administración del fármaco del estudio.Las toxicidades se evaluaron utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) versión 4.03.Los parámetros farmacocinéticos (PK) se evaluaron como criterios de valoración secundarios para guiar la dosis óptima de KLS-1 y podrían considerarse como datos PK preliminares que se reevaluarán en los siguientes estudios clínicos.En los ciclos 1, 2 y 3 de la fase de aumento de la dosis, se recolectaron muestras de sangre (5 ml) antes de la dosificación de KLS-1 y a las 0,5, una, dos, cuatro y ocho horas después del final de la infusión el día 1 de el mismo ciclo, antes de la dosificación, y una hora después del final de la infusión el día 10 de los ciclos 1 y 2 y el día 3 del ciclo 3 para definir la acumulación de KLS-1.Teniendo en cuenta la complejidad de la determinación del isótopo 64Zn, se evaluaron las concentraciones de zinc total en suero mediante un método validado de absorción atómica en el Laboratorio de Asesoría y Servicio Referido (Ciudad de México, México).Este enfoque se basó en la suposición de que el fuerte aumento de la concentración sérica de zinc es causado abrumadoramente por la infusión IV de KLS-1 en comparación con el aumento teórico debido a la ingesta normal (con la comida) que puede causar un aumento simple.De todos modos, la determinación específica de 64Zn no puede separar las fuentes de esta ingesta, ya que la parte de 64Zn en abundancia natural sigue siendo significativa y constituye el 48,63% del zinc natural que entra en un cuerpo, por ejemplo, con los alimentos.Por lo tanto, se buscó la disponibilidad de la evaluación de la concentración sérica total de zinc para el análisis farmacocinético porque la ingesta de zinc en el organismo se produjo principalmente debido a la administración intravenosa de KLS-1, mientras que otras fuentes de ingesta de zinc en el cuerpo (alimentos) pueden descartarse debido al hecho de que la ingesta teórica con alimentos (a través de la absorción en el tracto gastrointestinal) en cualquier caso fue varias veces menor que la ingesta como parte de KLS-1, y la concentración total de zinc en el plasma sanguíneo definida antes de la dosis fue una línea de base para futuras mediciones de PK.Se utilizó un análisis no compartimental con un diseño de muestreo en serie para calcular los parámetros farmacocinéticos clave.El área bajo la curva (AUC) se calculó usando el método trapezoidal lineal en concentraciones medidas y puntos de tiempo reales.Entre enero y septiembre de 2020, un total de ocho pacientes se inscribieron en el estudio: cuatro se incluyeron en la cohorte de aumento de dosis y cuatro en la cohorte de expansión de dosis (Tabla 1).Un paciente con 1 mg/kg no fue evaluable porque se retiró antes de tiempo (después de tres dosis en el ciclo 1) por motivos no relacionados con el tratamiento del estudio.En la Figura 1 se describe un esquema general del diseño del estudio y la disposición de los pacientes en este estudio.Zn: cinc;DLT: toxicidad limitante de la dosisTodos los pacientes en la fase de escalada de dosis comenzaron el tratamiento con un nivel de dosis de 1 mg/kg (0,2 mg/kg de 64zinc), que se administró dos veces por semana los días 1, 3, 8 y 10. A este nivel de dosis, el la tolerabilidad del fármaco del estudio fue bastante buena;no se observó DLT.Solo un paciente experimentó signos leves de toxicidad, en particular, una ligera fatiga durante las infusiones y un leve dolor de cabeza, que podrían estar asociados con un ligero aumento de la presión arterial durante las infusiones.Una paciente más abandonó el estudio antes de tiempo (mediante la retirada del consentimiento), lo que se explicó por el ataque de ansiedad que ocurrió el día 8 y que la paciente asoció con la infusión del fármaco del estudio.Esta paciente tenía antecedentes de ataques de ansiedad similares en el pasado que se habían asociado con otro tratamiento que recibió.Los pacientes no mostraron desviaciones con respecto al valor inicial en los parámetros hematológicos, de química clínica, análisis de orina y ECG.Finalmente, tres pacientes completaron el tratamiento en el ciclo 1 y fueron elegibles para el aumento de dosis en el segundo ciclo de tratamiento.El ciclo 2 consideró el aumento de la dosis intrapaciente hasta 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc).El fármaco del estudio se administró los días 1, 3, 8 y 10 de este ciclo a tres pacientes que completaron el ciclo 1 como se describe anteriormente.La tolerabilidad del fármaco del estudio fue satisfactoria y no se observaron signos de DLT.Dos pacientes se quejaron de una ligera debilidad y fatiga.Los pacientes no mostraron desviaciones con respecto al valor inicial en los parámetros hematológicos, de química clínica, análisis de orina y ECG.El hallazgo interesante en este ciclo fue que el paciente con afasia primaria progresiva tuvo una mejoría en el habla que se observó al final del ciclo y duró varios días.Todos los pacientes completaron completamente este ciclo y fueron elegibles para el aumento de dosis en el tercer ciclo de tratamiento.El escalado de dosis intrapaciente en el ciclo 3 consideró la administración de KLS-1 a una dosis de 4 mg/kg (0,8 mg/kg de 64zinc).Dos pacientes ya después de la primera administración del fármaco del estudio (día 1) se quejaron de molestias abdominales, náuseas, debilidad intensa, mareos, escalofríos y ardor en el lugar de la infusión.Aún así, estos signos no alcanzaron los grados apropiados para DLT.Después de la segunda inyección en el día 3, estas quejas persistieron y algunas de ellas se intensificaron, alcanzando el grado 3 (en particular, náuseas que duraron más de 24 horas a pesar del tratamiento estándar) que eran apropiadas para DLT.Por lo tanto, se detuvo la administración adicional del fármaco a un nivel de dosis de 4 mg/kg debido a la manifestación de DLT en dos de cada tres pacientes.La investigación de parámetros hematológicos, de química clínica, análisis de orina y ECG todavía no mostró ninguna desviación dramática de la línea de base que pudiera interpretarse como relacionada con el medicamento, incluidos los signos de DLT.La segunda parte del estudio, la parte de expansión de la dosis, consideró la administración dos veces por semana de KLS-1 durante cinco semanas a un nivel de dosis de 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc).Cuatro pacientes en total (tres con EP y uno con diabetes tipo 1) se inscribieron en la cohorte de expansión de dosis.Cabe señalar que tras analizar la primera parte del estudio y teniendo en cuenta los parámetros farmacocinéticos obtenidos en la parte de escalada de dosis, se decidió probar la dosis de 3 mg/kg (0,6 mg/kg de 64zinc) como posiblemente segura .Por tanto, el primer paciente que se incluyó en esta parte del estudio inició tratamiento con una dosis de 3 mg/kg.Sin embargo, después de la primera dosis, este paciente experimentó náuseas intensas, que requirieron el uso de medicamentos especiales y aún duraron más de 24 horas.Se decidió cambiar el régimen de dosificación de dos veces por semana a una vez por semana;sin embargo, después de la segunda y tercera inyecciones, este síntoma volvió a aparecer.Por lo tanto, se tomó la decisión de interrumpir la administración del fármaco del estudio a una dosis de 3 mg/kg y reducir la dosis a 2 mg, que se confirmó como segura en la parte de aumento de la dosis del estudio.Además, este y todos los demás pacientes recibieron KLS-1 a una dosis de 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) en la parte de expansión de la dosis.Al analizar los datos obtenidos de la cohorte de expansión de dosis, se puede concluir que durante todo el período de tratamiento (cinco semanas), el fármaco del estudio KLS-1 fue bien tolerado;no se observaron signos de toxicidad severa.Algunos pacientes experimentaron mareos y fatiga leves y falta de sueño, pero estos síntomas no requirieron intervención médica.No se encontraron desviaciones clínicamente significativas de la línea de base en hematología, química clínica, análisis de orina y ECG.La evaluación de la eficacia de KLS no estaba entre los objetivos clave de este estudio;aún así, se notaron algunos signos preliminares de actividad de KLS-1.Entre los hallazgos más interesantes en la parte de expansión de la dosis se encuentran la capacidad de caminar más de lo habitual (con la ayuda de un andador), niveles de energía más altos de lo habitual, mejor cognición, mejor estado de ánimo y habla, mejor claridad mental y mejor equilibrio y caminar capacidad en pacientes con enfermedad de Parkinson.El paciente con diabetes mellitus tenía un mejor control de la glucemia con un requerimiento de insulina basal inferior al habitual.La presencia de eventos adversos y signos de toxicidad de KLS-1 generalmente tuvo una tendencia dependiente de la dosis.La Tabla 2 describe la ocurrencia de diferentes tipos de eventos adversos y signos de toxicidad a diferentes niveles de dosis.Al alcanzar una dosis de 4 mg/kg (0,8 mg/kg de 64zinc), los pacientes experimentaron una toxicidad grave que se produjo después de la primera y la segunda infusión y se interpretó como DLT, lo que provocó la interrupción de la administración posterior del fármaco del estudio.Al mismo tiempo, la dosis de KLS-1 de 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) fue bien tolerada.Los siete pacientes que fueron tratados con esta dosis, tanto en la parte de aumento de la dosis como en la parte de expansión de la dosis, no tuvieron eventos adversos significativos ni signos de toxicidad grave, y las quejas que ocurrieron no requirieron ningún tratamiento médico.Todos los pacientes, siete en total (excluyendo uno que terminó temprano), fueron seguidos a través de contactos de supervivencia cuatro meses después de finalizar el tratamiento, y no se registraron muertes.Se obtuvieron datos farmacocinéticos para guiar la dosis óptima de KLS-1.Se recolectaron muestras de sangre (5 ml) antes de la dosis del fármaco del estudio y a las 0,5, una, dos y ocho horas después de finalizar la infusión el día 1 del ciclo 1. Para evaluar el efecto acumulativo de KLS-1, se recolectaron muestras adicionales antes y dentro de los 60 minutos posteriores al final de la infusión el día 10 en el ciclo 1 y el ciclo 2 y dentro de los 60 minutos posteriores al final de la infusión el día 3 en el ciclo 3. Los parámetros farmacocinéticos se muestran en la Tabla 3.CV%: coeficiente de variación;Cmax: concentración sérica máxima;AUC: área bajo la curva;t 1/2: tiempo de vida media;CL: liquidaciónKLS-1 demostró una eliminación rápida e independiente de la dosis.La vida media observada (calculada a partir de la concentración plasmática de zinc) osciló entre 0,72 y 1,42 horas.Se encontró que la concentración plasmática de zinc del día 1 ocho horas después de la dosis estaba por debajo de la línea de base (nivel anterior a la dosis) que era claramente visible en el ciclo 1 y el ciclo 2 y no era natural en el ciclo 3. Se definió como fármaco ligero. efecto acumulativo reflejado en el aumento de la concentración plasmática de zinc antes de la dosis en el día 10 (que oscila entre el 5 % y el 30 %).Dado que el alcance adicional de la investigación clínica de KLS-1 como concepto terapéutico novedoso implica estudios en las áreas de cáncer y enfermedades neurodegenerativas, los pacientes con dichas patologías han sido el objetivo de este estudio, y eso es aceptable para los ensayos de fase 1.Los resultados de nuestros estudios preclínicos anteriores en animales respaldan esta elección de patologías y han proporcionado la selección de dosis y el programa utilizado para la administración del fármaco del estudio.Los compuestos que contienen zinc y aspartato, incluido el aspartato de zinc (que tiene la abundancia natural de isótopos de zinc), son componentes regulares de los complementos alimenticios y nutrientes parenterales en los que la seguridad está bien establecida [18].No se esperaban diferencias significativas en el perfil toxicológico de los compuestos que contienen zinc con la abundancia de isótopos naturales y los enriquecidos con el isótopo ligero 64Zn, ya que las propiedades químicas y biológicas esenciales son comunes para los diferentes isótopos naturales de los elementos químicos.Por lo tanto, las reacciones adversas más esperadas de la administración de KLS-1 fueron náuseas y vómitos, dolor epigástrico, calambres abdominales, diarrea, anemia y mareos [19].Entre las reacciones esperadas, solo se informaron a menudo mareos;al mismo tiempo, las otras dos quejas más comunes de los pacientes de nuestro estudio fueron la fatiga y la debilidad, que no eran muy esperadas según los datos de la literatura.Todas las demás reacciones adversas fueron ocasionales y no sistémicas.Cabe señalar aquí que las reacciones adversas para los compuestos de zinc presentes en la literatura se describen cuando se toma por vía oral, mientras que los datos para la administración intravenosa en humanos no están disponibles.Por lo tanto, la alta frecuencia de reacciones adversas como fatiga y mareos puede estar asociada con la administración intravenosa de aspartato de zinc.Aunque los ensayos de fase 1 generalmente se limitan a investigaciones de seguridad de dosis y la relevancia científica de los resultados de estos estudios suele ser limitada, vale la pena discutir un par de hallazgos en este estudio.Como se indicó anteriormente, las concentraciones plasmáticas de zinc ocho horas después de la dosis fueron claramente más bajas que las líneas de base;esto se encontró en los ciclos 1 y 2, pero no en el ciclo 3. Se definió para las infusiones del día 1 ya que solo esta administración era elegible para el análisis PK.La naturaleza de este hallazgo puede explicarse porque la infusión intravenosa del isótopo ligero 64Zn puede desencadenar el transporte intracelular de zinc desde la sangre o activar la mayor eliminación de zinc del cuerpo.La investigación adicional de este fenómeno deberá considerar un programa más frecuente de investigación PK (p. ej., durante la tercera o cuarta infusión y evaluación cuantitativa de la eliminación de zinc con la orina).Otro hallazgo, es decir, el aumento de la concentración plasmática de zinc previa a la dosis en los días posteriores al día 1, en los que se realizaron las mediciones adecuadas, puede explicarse como un efecto acumulativo del plasma de zinc, pero esto debe interpretarse con cautela debido a la breve observación. ventana.El significado biológico de este hallazgo no está del todo claro, pero lo más probable es que esto ocurra debido a la saturación del cuerpo con un isótopo ligero de zinc y determina el efecto terapéutico de KLS-1.Desafortunadamente, el análisis de isótopos de zinc en plasma sanguíneo es técnicamente muy complejo y, por lo tanto, no se ha utilizado en este estudio y difícilmente se puede aplicar en estudios posteriores.Por lo tanto, es difícil determinar exactamente qué isótopo de zinc es responsable de la disminución del nivel plasmático de zinc (por debajo de los niveles de referencia previos a la dosis) hasta las ocho horas más cercanas después de las inyecciones y cuál es el espectro de isótopos de zinc previo a la dosis en la sangre en el administraciones consistentes durante el ciclo de tratamiento.Sin embargo, creemos que el isótopo de zinc ligero desplaza a los isótopos pesados, cambiando el espectro de isótopos de zinc intracelular con un cambio a su favor y, por lo tanto, el 64Zn se vuelve predominantemente disponible, lo que determina el efecto biológico de KLS-1.La mejora definida del estado de los pacientes con EP y diabetes tipo 1 necesita una ventana de observación más amplia, y la confirmación estadística de estas observaciones, que no era el propósito de este estudio, por lo tanto debe tenerse en cuenta, pero aun así debe interpretarse con cautela. .KLS-1 es generalmente bien tolerado y seguro a niveles de dosis de 1 y 2 mg/kg.No se definieron signos de toxicidad con base en el examen del paciente, la investigación de los signos vitales y la evaluación de los parámetros de laboratorio (hematología, química clínica y análisis de orina) a estos niveles de dosis.La DLT se definió en el nivel de dosis de 4 mg/kg (0,8 mg/kg de 64zinc).La MTD se definió como 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) en la fase de aumento de la dosis y se confirmó en la fase de expansión de la dosis.Esta dosis se recomienda para futuros estudios de fase 1b/2.Se han realizado hallazgos interesantes que pueden reconocerse como signos de actividad preliminar de KLS-1 en pacientes con EP y diabetes tipo 1 que vale la pena investigar más a fondo en estudios futuros.Los datos farmacocinéticos iniciales obtenidos en este estudio confirman la rápida eliminación de KLS-1 en todas las dosis probadas que respaldan los datos de seguridad.Medicina, Centro Panamericano de Tratamiento del Cáncer, Tijuana, MEXNeurología, Centro Panamericano de Tratamiento del Cáncer, Tijuana, MEXMedicina General, Centro Panamericano de Tratamiento del Cáncer, Tijuana, MEXQuímica física, Vector Vitale, North Miami Beach, EE. UU.Química física, Vector Vitale, North Miami Beach, EE. UU.Investigación, Vector Vitale, North Miami Beach, EE. UU.Investigación, Vector Vitale, North Miami Beach, EE. UU.Sujetos humanos: Todos los participantes en este estudio obtuvieron o renunciaron al consentimiento.El Comité de Ética en Investigación del Instituto de Medicina Regenerativa emitió la aprobación 080715.Tijuana BC Al 8 de julio de 2020Vector Vitale LLC Dr. Jesús Alberto Pérez Blas Investigador Principal PRESENTELe informo que el Comité de Ética del Instituto de Medicina Regenerativa ha revisado y aprobado lo siguiente: Enmienda al Protocolo de Investigación Clínica Número VV-BC101 Versión 3.0 de fecha 25 de junio de 2020 (en inglés), Enmienda al Formulario de Consentimiento Informado Versión 3.0 de fecha June 25, 2020 (in English), Amendment to the Case Report Form Version 3.0 dated June 25, 2020 (in English), and Protocol Entitled "Pilot Study of Zinc Aspartate in Patients with Medical Disorders," Protocol Number: VV-BC101 Version 3.0.Otras relaciones: Todos los autores han declarado que no existen otras relaciones o actividades que puedan parecer haber influido en el trabajo enviado.Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución de Creative Commons, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor original y a la fuente.AUC: área bajo la curva;Scholarly Impact Quotient™ (SIQ™) es nuestro exclusivo proceso de calificación de revisión por pares posterior a la publicación.Aprende más aquí.Este enlace lo llevará a un sitio web de un tercero que no está afiliado a Cureus, Inc. Tenga en cuenta que Cureus no es responsable de ningún contenido o actividad incluida en los sitios web de nuestros socios o afiliados.Scholarly Impact Quotient™ (SIQ™) es nuestro exclusivo proceso de calificación de revisión por pares posterior a la publicación.SIQ™ evalúa la importancia y la calidad de los artículos adoptando la inteligencia colectiva de la comunidad de Cureus en general.Todos los usuarios registrados están invitados a contribuir al SIQ™ de cualquier artículo publicado.(Los autores no pueden calificar sus propios artículos).Las calificaciones altas deben reservarse para el trabajo que sea verdaderamente innovador en su campo respectivo.Cualquier cosa por encima de 5 debe considerarse por encima del promedio.Si bien todos los usuarios registrados de Cureus pueden calificar cualquier artículo publicado, la opinión de los expertos en el dominio tiene un peso considerablemente mayor que la de los no especialistas.El SIQ™ de un artículo aparecerá junto al artículo después de haber sido calificado dos veces y se vuelve a calcular con cada calificación adicional.Visite nuestra página SIQ™ para obtener más información.Scholarly Impact Quotient™ (SIQ™) es nuestro exclusivo proceso de calificación de revisión por pares posterior a la publicación.SIQ™ evalúa la importancia y la calidad de los artículos adoptando la inteligencia colectiva de la comunidad de Cureus en general.Todos los usuarios registrados están invitados a contribuir al SIQ™ de cualquier artículo publicado.(Los autores no pueden calificar sus propios artículos).¿Ya tienes una cuenta?Iniciar sesión.Tenga en cuenta que, al hacerlo, acepta ser agregado a nuestra lista de distribución de boletines mensuales por correo electrónico.Al unirse a Cureus, acepta nuestra Política de privacidad y Términos de uso.