"Nunca dudes de que un pequeño grupo de ciudadanos reflexivos y comprometidos puede cambiar el mundo. De hecho, es lo único que lo ha hecho".Cureus tiene la misión de cambiar el paradigma de larga data de las publicaciones médicas, donde enviar investigaciones puede ser costoso, complejo y lento.El SIQ para este artículo será revelado.neurooncología, zinc, glioblastoma, esclerosis lateral amiotrófica, isótopos ligeros, aspartato de zinc 64, ensayos clínicos oncológicos, oncología de apoyo, neurología y neurooncología, aspartato de zincJesús A. Pérez, Javier J. López, Claudia C. Torres Badillo, Peter Novak, Max Temnikov, Roman Byshovets, Oleg BychkovCitar este artículo como: Pérez JA, López JJ, Torres Badillo CC, et al.(4 de octubre de 2022) Fase 1 Primer estudio de aumento de dosis y expansión de dosis en humanos de KLS-1 (aspartato de zinc 64) en pacientes con cáncer y enfermedades neurodegenerativas.Cureus 14(10): e29921.doi:10.7759/cureus.29921KLS-1 es aspartato de zinc (Zn) enriquecido con el isótopo 64Zn a una fracción de masa del 99,2 % del zinc total.KLS-1 pretende ser un enfoque terapéutico novedoso para pacientes con una variedad de enfermedades que incluyen, entre otras, diferentes formas de cáncer y enfermedades neurodegenerativas.El propósito de este primer estudio en humanos fue determinar la dosis máxima tolerada (MTD), la seguridad y la farmacocinética (PK) en pacientes con trastornos médicos.El estudio se diseñó para que constara de dos partes consecutivas: la parte de aumento de la dosis y la parte de expansión de la dosis.Se incluyeron pacientes adultos con glioblastoma refractario, afasia/demencia progresiva primaria, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson (EP) y diabetes tipo 1.KLS-1 formulado como una solución de agua de 10 ml que contiene 26,42 mg/ml de aspartato de zinc 64 (que equivale a 5,184 mg/ml de 64Zn) se administró dos veces por semana en ciclos de dos semanas mediante una infusión intravenosa (IV) de dos horas en varios niveles de dosis durante la parte de aumento de la dosis y dos veces por semana durante cinco semanas posteriores en la parte de expansión de la dosis.El estudio se realizó en el Centro Panamericano de Tratamiento del Cáncer (Tijuana, México) en 2020 y tuvo una duración de 10 meses.Se inscribió un total de ocho pacientes (todos blancos/caucásicos) en ambas partes del estudio.Un total de cuatro pacientes que participaron en la parte de aumento de la dosis recibieron dosis dos veces por semana de 1, 2 y 4 mg/kg en ciclos de dos semanas para cada nivel de dosis y la dosis aumentó al siguiente nivel más alto en el ciclo subsiguiente.Las toxicidades limitantes de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se definieron en el nivel de dosis de 4 mg/kg debido a eventos adversos reversibles emergentes del tratamiento que requirieron medicamentos para el alivio sintomático.Las toxicidades más comunes relacionadas con los medicamentos que ocurrieron en dos o más pacientes (≥25 %) fueron debilidad (cinco pacientes), fatiga (cuatro pacientes), mareos (tres pacientes), náuseas (dos pacientes), falta de sueño (dos pacientes) , y malestar abdominal (dos pacientes).En la parte de expansión de dosis, se investigó una dosis de 2 mg/kg administrada dos veces por semana durante cinco semanas continuas en cuatro pacientes y se estableció como dosis recomendada de fase 1b/2.La exposición sistémica a KLS-1 (área bajo la curva (AUC) y concentración sérica máxima (Cmax)) aumentó de 1 a 4 mg/kg y mostró una relación lineal.Las dosis múltiples de KLS-1 que oscilan entre 1 y 2 mg/kg administradas dos veces por semana a través de una infusión intravenosa durante hasta cinco semanas continuas fueron seguras y bien toleradas en pacientes con diferentes tipos de condiciones terapéuticas, incluidas, entre otras, algunas formas de cáncer. y enfermedad de Parkinson, y los parámetros farmacocinéticos evaluados exhibieron un perfil favorable.Una de las razones por las que los medicamentos actuales no son curativos para las enfermedades más desafiantes es que los medicamentos no atacan el mecanismo subyacente que genera la aparición de todas las patologías.Dado que no existen modelos confiables de patogénesis, la mayoría de los médicos se enfocan en las manifestaciones y consecuencias de las patologías en varias células dentro del cuerpo humano.La importancia de los procesos sutiles del funcionamiento de las estructuras subcelulares sigue estando subestimada en muchos aspectos, y los mecanismos de regulación de estos procesos no están suficientemente estudiados.La investigación del papel de la quiralidad de los aminoácidos en las proteínas como posible causa de la disfunción y los cambios en la proporción de isótopos ligeros y pesados ​​de los elementos esenciales puede contribuir de manera importante a comprender los desencadenantes básicos del desarrollo de la patología y abrir conceptualmente nuevas direcciones en terapia.Dentro de un sistema estable, la presencia de un solo D-aminoácido en la estructura de la proteína debe considerarse el primer síntoma de un trastorno conformacional y el inicio de la degradación de la proteína, lo cual es común en enfermedades degenerativas, cáncer y aterosclerosis y distintivo para los procesos generales de envejecimiento.La violación de la fidelidad de la proteína conduce inevitablemente al mal funcionamiento del sistema de reconocimiento del mecanismo de bloqueo de teclas.El resultado es una degradación gradual o similar a una avalancha de la homeostasis, acompañada por la aparición de síntomas relacionados con trastornos metabólicos y autoinmunes, la incapacidad del sistema inmunitario para controlar y suprimir la proliferación de células cancerosas, enfermedades neurodegenerativas y otras patologías [1 -3].Uno de los posibles mecanismos para regular la proporción correcta de biomoléculas L y D es la modulación de la proporción entre isótopos ligeros y pesados ​​de elementos químicos [4].El elemento más prometedor en este sentido es el zinc (Zn) ya que juega un papel fundamental tanto en los procesos de transcripción como de traducción.El problema es que la abundancia natural de isótopos en la mayoría de los casos no favorece la proporción adecuada entre protones y neutrones.El balance es bastante bueno para los átomos de C, O y N pero desafortunadamente no es aceptable en la mayoría de los elementos esenciales [5].Junto con los alimentos, el agua y el aire, los seres humanos obtienen una mezcla de isótopos naturales estables, que se convierten en los componentes básicos de todas las biomoléculas que se encuentran en el cuerpo humano, incluidos los polipéptidos y las proteínas.Cuando la sustitución de isótopos tiene lugar en "materiales inorgánicos", puede provocar cambios menores en las propiedades físicas y químicas.Sin embargo, la sustitución de isótopos ligeros por pesados ​​en biomoléculas puede manifestar la aparición de cambios patológicos y muchas veces se convierte en una cuestión de vida o muerte.La sustitución de isótopos que lleva a la inversión de la quiralidad “errónea” de las biomoléculas tiene otro lado.La amplificación de la quiralidad en las reacciones autocatalíticas debe ir acompañada de la acumulación de isótopos ligeros en células sanas e isótopos pesados ​​en células, tejidos y órganos afectados por patología [4,6].El estudio de los elementos esenciales y sus proporciones de isótopos en varias células y hormonas proporciona fuertes indicaciones de que la médula ósea roja, los órganos y las células que producen moléculas de señalización y hormonas son capaces de separar isótopos [7-9].Esto hace posible enriquecer células y moléculas críticas con isótopos ligeros, para garantizar que los polipéptidos y las proteínas tengan la conformación normal.El zinc es reconocido como uno de los elementos más esenciales para el cuerpo humano [10-12].Numerosos artículos científicos han documentado el efecto del exceso o la falta de zinc en la salud humana.La influencia del zinc se menciona en relación con al menos 60 enfermedades [13], incluido el cáncer [14].Nuestra hipótesis de que el enriquecimiento de organismos con isótopos ligeros de zinc puede ser un tipo de tratamiento eficaz para muchos trastornos médicos se basa en el papel específico del zinc en la síntesis de proteínas y moléculas señalizadoras.Las características comunes en las proteínas ribosómicas son motivos de dedos de zinc;se han asociado con las proteínas de ambas subunidades de los ribosomas [15].Las proteínas ribosómicas juegan un papel importante como proteínas de unión al ARN.El éxito del proceso de traducción depende de la correcta unión de las proteínas con dedos de zinc y, por lo tanto, de su conformación [16].Los ribosomas se producen rápidamente en reacciones autocatalíticas.Las reacciones autocatalíticas pueden amplificar el rendimiento de proteínas con la conformación incorrecta inducida por la sustitución isotópica de isótopos pesados.La proporción de isótopos para el isótopo estable con un exceso mínimo de neutrones sobre protones 64Zn es solo 48,60% [17];por lo tanto, la probabilidad de sustitución por isótopos más pesados ​​es muy alta.La situación podría verse afectada negativamente por la autocatálisis asimétrica.Hace que la probabilidad de la mala traducción resultante en todas las proteínas producidas sea muy alta.Sin embargo, la cuestión más importante es qué zinc preciso de los cinco isótopos estables, y no se aborda en la literatura científica.Es esta cuestión la fundamental para el buen funcionamiento del ribosoma y, por tanto, para la síntesis de proteínas con la conformación correcta.El principio activo de KLS-1 es aspartato de zinc enriquecido con el isótopo 64Zn hasta una fracción de masa del 99,2 % del zinc total.KLS-1 está formulado como una solución para infusiones intravenosas (IV), que contiene 26,42 mg del principio activo en 1 ml de agua para inyección, lo que equivale a 5,184 mg de 64Zn.Los perfiles no clínicos de farmacología, farmacocinética (PK) y toxicología de KLS-1 se han caracterizado en un extenso programa de estudios in vitro e in vivo.En estos estudios, KLS-1 ha demostrado una actividad farmacodinámica visible y un perfil de seguridad favorable (nuestros datos no publicados).Los datos de estos estudios respaldan el desarrollo clínico de KLS-1 como una terapia novedosa para una serie de trastornos médicos y, en particular, diferentes tipos de cáncer, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del envejecimiento y posiblemente muchas otras que abren una vía para más estudios clínicos intensivos. .El propósito de este primer estudio de fase 1 en humanos fue evaluar la seguridad, determinar la dosis máxima tolerada (MTD) e investigar los parámetros farmacocinéticos primarios de KLS-1 en pacientes con trastornos terapéuticos seleccionados.Este fue un estudio abierto de fase 1, de un solo centro, que constó de dos partes: una parte de escalada de dosis de dosis múltiples (MD) y una parte de expansión de dosis de MD.La parte de escalada de dosis utilizó un diseño 3+3 que consideró la administración dos veces por semana de KLS-1 en ciclos de dos semanas (cuatro infusiones por cada ciclo).La dosis inicial de KLS-1 de 1 mg/kg (equivalente a 0,2 mg/kg de 64zinc) se definió en estudios preclínicos en animales.Se permitió el escalado intra-paciente en hasta cuatro ciclos sucesivos con un intervalo de cinco días entre ciclos.Un comité de seguridad revisó los datos de seguridad de cada cohorte de dosificación antes de recomendar el inicio del aumento de la dosis intrapaciente en un ciclo posterior.En la parte de expansión de dosis, la dosis seleccionada de KLS-1 se administró dos veces por semana durante cinco semanas.Pacientes elegibles que tenían ≥18 años con un diagnóstico confirmado histológicamente de cáncer (incluidos los cánceres cerebrales), trastornos neurológicos (demencia, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson (EP), etc.) y trastornos metabólicos (incluida la diabetes mellitus tipo 1) participó en este estudio.Todos los participantes firmaron un formulario de consentimiento informado antes de la inscripción en el estudio.Los sujetos con cáncer tuvieron progresión con la terapia estándar, síntomas continuos con la terapia actual o eran intolerantes a la terapia.Los pacientes tenían una expectativa de vida de ≥8 semanas, funciones adecuadas de órganos y médula, y puntajes de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60%.Los pacientes debían haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de la terapia anterior y no haber recibido agentes en investigación dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio, terapia citotóxica dentro de los 28 días, agentes no citotóxicos dentro de los siete días o cirugía dentro de las cuatro semanas.Los sujetos sin diagnósticos de cáncer tuvieron progresión con la terapia estándar.Los pacientes tenían una expectativa de vida de ≥8 semanas y se mantuvieron funciones adecuadas de órganos y médula en sus regímenes médicos regulares.Los criterios clave de exclusión incluyeron antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar, trastornos médicos concurrentes graves o no controlados, deterioro de la función cardíaca, embarazo o lactancia.La aprobación del Comité de Ética del Instituto de Medicina Regenerativa (Tijuana, México) se obtuvo el 1 de octubre de 2019 y el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional sobre Armonización de las Pautas de Buena Práctica Clínica.Los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.El volumen requerido de KLS-1 (calculado según el peso corporal del paciente) se disolvió en 500 ml de solución salina normal (0,9 % de NaCl) antes de la infusión IV.En la parte de aumento de dosis del estudio, KLS-1 se administró dos veces por semana a través de infusiones intravenosas de dos horas en ciclos de dos semanas como se definió anteriormente.En la fase de aumento de la dosis, el aumento de la dosis, que siguió un diseño estándar 3+3, se guió evaluando todos los grados de toxicidad y las tendencias en los eventos adversos observados en los ciclos de dosificación actuales y posteriores.Si no se identificaba DLT a un cierto nivel de dosis, se realizaba un escalado intrapaciente en ciclos de dosificación subsecuenciales hasta que se definió la dosis máxima tolerada.La dosis inicial de KLS-1 fue de 1 mg/kg (0,2 mg/kg de 64zinc) con el aumento en ciclos posteriores a 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) y 4 mg/kg (0,8 mg/kg de 64 zinc).En la fase de expansión de la dosis, se investigó la dosis de 2 mg/kg (0,4 mg/kg de 64zinc) como la dosis de fase 2 propuesta administrada dos veces por semana durante cinco semanas posteriores.La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se definió como cualquier evento clínico adverso o anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que ocurre durante un ciclo de tratamiento que, en opinión del investigador, está (posiblemente o probablemente) relacionado con el medicamento en investigación.Cualquier toxicidad de grado 3 o 4 fue DLT, incluidas las toxicidades enumeradas a continuación, que deben considerarse clínicamente significativas: cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 constituirá una DLT, excluyendo la alopecia o las náuseas/vómitos no premeditados;náuseas, vómitos o diarrea de grado 3 que duran más de 24 horas a pesar de la profilaxis o el tratamiento estándar;diarrea de grado 4 y vómitos de cualquier duración;neutropenia febril de grado 3 (definida como ANC < 1000/mm3 con una temperatura única de >38,3 °C o una temperatura sostenida de ≥38,3 °C durante más de una hora);neutropenia febril de grado 4 de cualquier duración;neutropenia de grado 4 que dura >5 días (definida como un recuento de neutrófilos <500>